Los recuerdos son como las escenas de una película, y el cerebro es un excelente editor de vídeo.

Tomemos como ejemplo un día normal. La rutina matutina -ducha, café, revisión de los correos electrónicos- se corta a la perfección en una escena continua. Otros acontecimientos a lo largo del día se convierten en cortes separados, de modo que al recordar un recuerdo -un fabuloso bocadillo de rosquilla, por ejemplo- el recuerdo aparece en la mente por sí solo. Pero, en última instancia, seguimos manteniendo una narración continua de nuestras vidas que da forma a lo que somos, sin que los recuerdos se mezclen entre sí en una trama incomprensible.

¿Cómo lo hace el cerebro?

Un nuevo estudio enNaturaleza apunta a una pista sorprendente: una proteína llamada CCR5. El nombre puede resultar familiar. Es bien conocida por ser una puerta de entrada para la infección del VIH. También es el gen que saltó a la fama en 2018, cuando un científico deshonesto utilizó CRISPR-Cas9 para diseñar los primeros bebés editados genéticamente del mundo, desencadenando una reacción mundial y llevándolo a la cárcel.

Parte de la preocupación de los bebés es que el CCR5 es multitarea. En el cerebro, por ejemplo, habita en las células en altos niveles en el hipocampo, una región crítica para la memoria. El CCR5 se ha relacionado anteriormente con funciones de memoria Ello hace que se pregunte cómo podrían alterar los bebés su cognición en el futuro.

El nuevo estudio ofrece pistas adicionales. En los ratones, el CCR5 actúa como una tijera en la edición de vídeo. A medida que el cerebro procesa continuamente nuevas experiencias para convertirlas en recuerdos, los niveles elevados de CCR5 esencialmente recortan la línea de tiempo en episodios distintos. Aunque normalmente es útil, los niveles de CCR5 aumentan durante el envejecimiento y a menudo se vuelven demasiado entusiastas. El resultado es la pérdida de memoria: una mente que se esfuerza por enlazar los recuerdos en eventos completos.

«Nuestros recuerdos son una gran parte de lo que somos». dijo autor principal del estudio, el Dr. Alcino Silva, de la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA. «La capacidad de relacionar experiencias relacionadas nos enseña a mantenernos seguros y a operar con éxito en el mundo».

¿La buena noticia? Utilizando un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH, el equipo restauró la capacidad de una mente envejecida para enlazar recuerdos en ratones, «un resultado que podría tener importantes implicaciones clínicas», dijo el equipo.

Hablemos de la memoria

Los recuerdos pueden parecer volutas amorfas dentro de la mente, pero tienen una fuerte base neurobiológica.

Cuando nos encontramos con nuevas experiencias, un grupo selecto de neuronas dentro de una parte del hipocampo codifica estos datos. El modo en que se seleccionan estas neuronas sigue siendo relativamente misterioso, pero los científicos han diseñado formas de «preparar» a determinadas neuronas para que participen en la memoria, de modo que estén más activas y tengan más probabilidades de participar.

Una vez que se almacena un recuerdo, esta red de neuronas se denomina engrama. El proceso es muy parecido al de un ordenador que asigna memoria para guardar un nuevo documento. La activación de cualquier componente del engrama hace que se active toda la red, que recupera el recuerdo.

Este proceso se basa en una danza de una miríada de proteínas. Las neuronas son como hoteles con múltiples cerraduras de proteínas -receptores- y llaves, llamadas ligandos. Las cerraduras suelen estar repartidas por la superficie de la célula. Cada una de ellas necesita la llave adecuada para abrirse. El desbloqueo desencadena una cascada de señalización de moléculas en el interior de las células, que acaba cambiando el comportamiento de la neurona: puede volverse más excitable o más inhibida y menos dispuesta a trabajar en red con otras. Una menor interconexión implica una menor codificación de la memoria y, potencialmente, una menor vinculación de la misma.

«¿Cómo sabe el cerebro que dos sucesos están próximos en el tiempo? Abordar esta cuestión requiere comprender cómo se codifica el tiempo en la memoria, una gran incógnita en la investigación de la memoria». dijo Andrea Teceros y la Dra. Priya Rajasethupathy de la Universidad Rockefeller, que no participaron en el estudio.

Molecular Memento

En el nuevo estudio, el equipo se centró en el CCR5 como proteína clave para desligar una corriente de memoria. Aunque se conoce sobre todo como parte del sistema inmunitario, el CCR5 es un receptor muy expresado en el hipocampo, y estudios anteriores sugerían un posible papel en la memoria.

El equipo comenzó con una configuración popular para las pruebas de memoria de los ratones. Primero colocaron a los ratones en una jaula para que la exploraran y, cinco horas más tarde, los introdujeron en otra jaula con decoraciones muy diferentes. En este caso, los ratones recibían una descarga eléctrica rápida y leve, suficiente para sobresaltarlos y hacer que se paralizaran de miedo. Esto codificó dos recuerdos diferentes. Dos días después, cuando se les volvió a colocar en la primera jaula benigna, los ratones también se congelaron, lo que demuestra que han vinculado la primera jaula y la segunda, donde realmente recibieron la descarga, en un solo recuerdo.

El intervalo de tiempo era la clave. Cuando el equipo amplió el intervalo de cinco horas entre las dos jaulas a 24 horas, los ratones ya no pudieron relacionar los recuerdos.

El interruptor resultó ser el CCR5. Los niveles de la proteína se dispararon brevemente 12 horas después de la codificación inicial y se redujeron poco después, una trayectoria paralela a la del enlace de la memoria. Eliminar o inhibir genéticamente el CCR5 prolongó la ventana de vinculación de la memoria, de modo que los ratones pudieron seguir vinculando los recuerdos de las dos jaulas con hasta siete días de diferencia. En cambio, el aumento de CCR5 redujo aún más la capacidad de los ratones para enlazar esos recuerdos.

Profundizando en el tema, el CCR5 parece interferir directamente con la actividad neuronal en el hipocampo -el libro mayor de la memoria- para amortiguar su actividad. Dos recuerdos cercanos en el tiempo suelen compartir engramas superpuestos. En este caso, los ratones sin CCR5 presentaban mayores solapamientos entre los recuerdos de las dos jaulas y una mayor vinculación de la memoria en comparación con sus homólogos normales.

¿Tratamiento del envejecimiento de la memoria?

Al igual que la mayoría de las moléculas inmunitarias, los niveles de CCR5 aumentan con la edad, lo que sugiere que podrían desintegrar cada vez más la memoria. Esto llevó al equipo a preguntarse: ¿podemos inhibir la proteína para potenciar la función de la memoria con la edad?

Probaron la teoría en ratones de mediana edad con un fármaco aprobado por la FDA para el VIH, el maraviroc, que inhibe las funciones de la proteína. Una única infusión directamente en el «centro de la memoria» del hipocampo mejoró la capacidad del animal envejecido para enlazar recuerdos, separados por cinco horas, en una prueba posterior. Del mismo modo, los ratones de mediana edad que carecen genéticamente de CCR5 también enlazaron los recuerdos mejor que sus compañeros normales.

«Cuando dimos maraviroc a ratones más viejos, el fármaco duplicó el efecto de eliminar genéticamente el CCR5 de su ADN… los animales más viejos fueron capaces de volver a enlazar recuerdos», dijo Silva.

Para Terceros y Rajasthupathy, los resultados podrían ayudar en la pérdida de memoria. «Dado que los déficits de memoria en el envejecimiento y en la enfermedad de Alzheimer podrían estar dominados por déficits en la recuperación (y, por tanto, en la vinculación de la memoria) más que en el almacenamiento de la memoria, que implica circuitos cerebrales separados, estos resultados podrían tener implicaciones clínicas.»

El estudio es uno de los primeros en interrogar al reloj del cerebro para la vinculación y segregación de la memoria. Abre un mundo de nuevas preguntas. ¿Cómo afecta la vinculación de la memoria al aprendizaje? ¿Puede ayudar a «marcar el tiempo» de los recuerdos durante su almacenamiento en la mente? Como molécula inmunitaria, ¿cómo influye el CCR5 en la memoria y otras funciones cognitivas? ¿Y qué ocurre, si es que ocurre algo, cuando se priva a los embriones humanos de la molécula, como en el caso de los bebés CRISPR?

Por ahora, el equipo se centra sobre todo en el potencial terapéutico del CCR5. «Nuestro siguiente paso será organizar un ensayo clínico para probar la influencia del maraviroc en la pérdida de memoria temprana con el objetivo de intervenir de forma precoz», dijo Silva. «Una vez que comprendamos plenamente cómo declina la memoria, poseeremos el potencial de ralentizar el proceso».

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