¿Cuántos años tienes, en realidad?

Parece una pregunta sencilla. Se basa en la fecha de nacimiento. Sin embargo, todos conocemos a personas que parecen mucho más jóvenes que su edad cronológica. Tienen una piel y un pelo radiantes. Parecen más ágiles de lo que sugiere su edad. Son muy activos y tienen una energía asombrosa.

¿Por qué? Los estudios han demostrado repetidamente que las células, los tejidos y las personas tienen una «edad biológica» que puede corresponder o no a la edad que tienen en términos de cumpleaños. Longevidad Los científicos han tomado nota. Al estudiar lo que nos hace envejecer, aparece una métrica principal: un reloj de envejecimiento biológico, una medida que refleja la edad de su cuerpo independientemente de sus años en la Tierra.

Uno de los relojes del envejecimiento más populares se sumerge en las profundidades de nuestras células. A medida que envejecemos, nuestros genomas añaden trozos de sustancias químicas que alteran su expresión genética. Estos marcadores, denominados modificaciones epigenéticas, normalmente se pegan y se quitan como el velcro. Pero con la edad, ciertas partes del genoma añaden muchos más trozos, que esencialmente trabajan para apagar los genes.

En otras palabras, nuestras células tienen una edad epigenética (EpiAge). Pero, ¿qué significa el reloj para la longevidad?

Conozca al relojero

El Dr. Steve Horvath tenía la vista puesta en la prolongación de la vida útil desde que era un adolescente. Como biomatemático, se propuso utilizar el modelado computacional y la IA para « entender cómo alargar la vida. «

Pero para encontrar la clave, necesitaba un enfoque. La idea de Horvath surgió de la epigenética, una poderosa forma en la que nuestro cuerpo controla la expresión del ADN sin alterar las propias cadenas de ADN. La epigenética es una danza extremadamente fluida, con múltiples componentes químicos que se adhieren o se desprenden de las cadenas de ADN. La danza epigenética cambia con la edad, aunque algunos cambios parecen ser constantes a lo largo del tiempo. Esto llevó a Horvath a preguntarse: ¿podemos utilizar estos marcadores epigenéticos para medir la edad de una célula?

Al parecer, la respuesta es sí. Tras reunir y analizar más de 13.000 muestras humanas, Horvath encontró una impresionante cinta métrica del envejecimiento. La clave era un tipo de modificación epigenética llamada metilación, que tiende a descansar en puntos del ADN denominados islas CpG. (¡Todos necesitamos un descanso estival!)

Su equipo desarrolló un algoritmo para la edad biológica -un reloj biológico celular- que impresionó a los investigadores de la longevidad por su precisión en todo el cuerpo. El EpiAge no parece funcionar para múltiples órganos y tejidos, lo que podría arrojar luz sobre cómo se produce el envejecimiento.

«Quería desarrollar un método que funcionara en muchos o casi todos los tejidos. Era un proyecto muy arriesgado», dijo Horvath en su momento.

El error medio del reloj era de unos míseros 3,6 años, lo que significa que podía calcular la edad de una persona en 43 meses. Y lo que es más impresionante, el reloj utilizó un modelo estadístico sencillo, que examinaba un determinado tipo de modificación epigenética -la metilación del ADN- en sólo dos sitios objetivo del ADN. Todo lo que se necesitaba era una muestra de saliva. Con más trabajo, Horvath encontró aún más patrones que reflejaban la edad de ciertos tipos de células, como neuronas y células sanguíneas. La prueba fue «sorprendentemente buena», dijo Kevin Bryant de Zymo Research, una empresa de biotecnología en Irvine, California en el momento .

EpiAge también comenzó a buscar bajo el velo. «La discrepancia entre la edad epigenética, estimada por estos relojes, y la edad cronológica se denomina aceleración de la EpiAge», dicen los autores. «Los estudios epidemiológicos han vinculado la aceleración de EpiAge a una amplia variedad de patologías, estados de salud, estilo de vida, estado mental y factores ambientales, lo que indica que los relojes epigenéticos aprovechan procesos biológicos críticos que intervienen en el envejecimiento».

Sin embargo, quedaba una duda evidente: ¿qué mide exactamente el reloj EpiAge?

Los rasgos distintivos del envejecimiento

Si tienes problemas para relacionar las modificaciones epigenéticas con el envejecimiento, te entiendo. ¿Cómo y por qué cambian algo lo que son esencialmente «imanes de nevera» para el genoma?

Permítame presentarle la rueda del envejecimiento.

Al acercarnos a nuestros genes, el genoma se vuelve más inestable, lo que significa que hay más posibilidades de mutaciones. Los telómeros, la tapa protectora de los genes, se desgastan. Las proteínas empiezan a comportarse de forma extraña, a veces formando grupos que obstruyen el sistema de eliminación de residuos de la célula, lo que puede llevar aAlzheimer’s y otros trastornos neurodegenerativos. La fábrica de energía de la célula, la mitocondria, se desploma y funciona mal. Las células ya no pueden percibir los nutrientes que flotan a su alrededor. Y lo que es peor, algunas células se rinden por completo y se convierten en «células zombi» senescentes: no mueren, pero no realizan funciones normales, sino que escupen sustancias químicas inmunitarias tóxicas.

La cuestión es que no sabemos por qué se producen estos diferentes tipos de comportamientos de envejecimiento. Y a la hora de medir la edad, no sabemos cómo se corresponden los relojes de envejecimiento con estos rasgos distintivos. Es en parte por lo que hay múltiples relojes de envejecimiento. EpiAge es uno. Otro es (no es broma) Piel y sangre que «predice la duración de la vida y se relaciona con muchas enfermedades relacionadas con la edad».

En un nuevo estudio publicado enNaturaleza EnvejecimientoEl equipo de investigación de Altos Labs, formado por el Dr. Horvath y el Dr. Ken Raj, ha dado un primer paso para relacionar el reloj epigenético con las características del envejecimiento. Utilizando células humanas donadas de 14 personas sanas, cultivadas en contenedores en el laboratorio, el equipo dividió las células en cuatro grupos. A uno se le aplicó radiación, a otro se le modificó para que se volviera canceroso y a un tercero se le convirtió en células senescentes «zombis». El cuarto grupo se dejó sin tratamiento alguno.

Los autores explicaron que estos tratamientos reflejan las principales características del envejecimiento. La radiación en pequeñas dosis, por ejemplo, desestabiliza el genoma que imita el envejecimiento, y las células se volvieron senescentes es sólo dos semanas. Las células cancerosas también envejecieron mucho en sólo unos días. Sin embargo, sorprendentemente, las células no envejecieron según EpiAge, incluso cuando se probó en otras células. «Estos resultados, obtenidos mediante la investigación con diferentes células primarias humanas y de ratón y con múltiples dosis y regímenes de radiación, demuestran que el envejecimiento epigenético… no se ve afectado por la inestabilidad genómica inducida por las roturas de ADN inducidas por la radiación», dijeron los autores.

En otras palabras, lo que mide EpiAge -cambios en el epigenoma CpG de una célula- no predice necesariamente el estado de senectud «zombi» de una célula. Del mismo modo, el reloj no parecía coincidir con los problemas de los telómeros o la estabilidad general del genoma.

¿Qué ha coincidido? La energía. Desglosándolo, EpiAge está asociado a la capacidad de una célula para percibir los nutrientes, una señal clave que le indica que debe crecer, reproducirse o marchitarse. Otra asociación es la actividad de las mitocondrias, que generan energía para la célula. Por último, EpiAge también parece reflejar la cantidad de células madre en las muestras, que cambia a partir de una edad temprana.

«La observación de que el envejecimiento comienza tan pronto en la vida es posible porque ahora la edad puede medirse basándose en la biología de la célula en lugar del paso del tiempo», dijeron los autores. Para los relojes de envejecimiento, «esta medición permite interrogar el vínculo entre la edad y la longevidad».

Aunque los relojes de envejecimiento son cada vez más habituales, la cuestión es qué mide exactamente cada uno. «El entusiasmo que ha suscitado el desarrollo de los relojes epigenéticos se ha visto teñido de incertidumbre en cuanto al significado de sus mediciones».

Este estudio es uno de los primeros en relacionar un potente reloj de envejecimiento con los rasgos distintivos del envejecimiento. «La conexión del envejecimiento epigenético con cuatro de los rasgos distintivos del envejecimiento implica que estos rasgos también están conectados mutuamente a niveles más profundos», escribieron los autores.

En otras palabras, hemos empezado a atisbar lo que une las múltiples vetas del envejecimiento. «La ausencia de una conexión entre las demás señas de identidad del envejecimiento y el envejecimiento epigenético sugiere que el envejecimiento es consecuencia de mecanismos multiparalelos», dicen los autores. Algunos pueden deberse a cambios epigenéticos; otros, simplemente al desgaste. Que comience el multiverso de la locura del envejecimiento.

Crédito de la imagen: Equipo Icons8 de Pixabay