Las proteínas que controlan nuestra vida son como plantas rodadoras. Cada una tiene una forma enmarañada y única, con ramas laterales puntiagudas que salpican su superficie. En sus recovecos se esconden los candados para luchar contra nuestros enemigos más conocidos -el cáncer, la diabetes, las infecciones o incluso el envejecimiento-.sipodemos encontrar la llave correcta.

Acabamos de recibir una llave universal. En un estudio publicado hoy en Naturaleza un equipo dirigido por el Dr. David Baker, de la Universidad de Washington, desarrolló un algoritmo para diseñar diminutas llaves de proteínas que desbloquean esos objetivos desde cero. Lejos de ser una búsqueda en la torre de marfil, el algoritmo abordó uno de los retos de descubrimiento de fármacos que más quebraderos de cabeza nos da: ¿podemos diseñar fármacos basándonos únicamente en la estructura de la cerradura de una proteína?

No se trata de cualquier medicamento. En lugar de centrarse en moléculas pequeñas, como el Tylenol, el equipo dirigió su atención a moléculas similares a las proteínas, denominadas «aglutinantes». Aunque suenen exóticos, los conoces. Un ejemplo son los anticuerpos monoclonales, que han sido clave para tratar casos graves de Covid-19. También son algunas de nuestras mejores armas contra el cáncer. Pero estos gigantes terapéuticos luchan por introducirse en las células, son difíciles de fabricar y suelen tener un coste prohibitivo para su uso generalizado.

¿Y una alternativa? ¿Podemos aprovechar el poder de la computación moderna y diseñar medicamentos similares, pero más pequeños y sencillos, que sean tan o más eficaces?

Según el estudio del equipo de Baker, la respuesta es sí. El algoritmo, que examinó casi medio millón de estructuras de ligantes candidatos para 12 objetivos proteínicos, cumplió con creces su tarea, utilizando una potencia de cálculo mínima en comparación con los intentos anteriores y destacando los posibles aciertos. También descubrió un «código de trucos» que hacía que los ligantes fueran más eficaces a la hora de agarrarse a sus objetivos.

Lo mejor de todo es que, a diferencia de las herramientas anteriores, el software sólo necesitaba la estructura de la proteína objetivo para diseñar las «claves» del ligante a partir de cero. Se trata de un enfoque mucho más sencillo que los intentos anteriores. Y como las proteínas dirigen nuestro universo biológico interno, esto significa que los nuevos creadores de claves de software pueden ayudarnos a desvelar los secretos de la vida molecular de nuestras células, e intervenir cuando se estropean.

«La capacidad de generar nuevas proteínas que se unan estrecha y específicamente a cualquier objetivo molecular que se desee es un cambio de paradigma en el desarrollo de fármacos y en la biología molecular en general», dijo Baker.

Aglutinante de proteínas ¿Qué?

Nuestro cuerpo está gobernado por un vasto consorcio de proteínas. Como las cortesanas en un salón de baile, cada proteína rebota por la célula, agarrándose temporalmente a otra proteína antes de dejarla para encontrar la siguiente. Los emparejamientos específicos pueden lanzar tramas celulares para desencadenar -o inhibir- procesos celulares dramáticos. Algunos pueden dirigir una célula para que crezca o para que desaparezca pacíficamente. Otros pueden convertir una célula en cancerosa o senescent , leaking toxic chemicals and endangering nearby cells.

En otras palabras, los emparejamientos de proteínas son esenciales para la vida. También son un poderoso truco para la medicina: si un par desencadena una cascada de señalización que daña una célula o un tejido, podemos diseñar una molécula «tope» para romper literalmente el emparejamiento y detener la enfermedad.

¿El problema? Imagine que intenta separar dos plantas rodadoras entrelazadas que ruedan por una carretera lanzándoles un palo corto pero flexible. Parece una tarea imposible. Pero el nuevo estudio establece una receta para el éxito: la clave es encontrar dónde separarlas.

Arriba el muro

Las proteínas se describen a menudo como cuentas en cadenas que se arrugan en sofisticadas estructuras 3D . Eso no es del todo correcto. Las «cuentas» moleculares que componen las proteínas son más bien robots humanoides, con un tronco rígido y extremidades flexibles llamadas «cadenas laterales».

Cuando una proteína se ensambla, une los componentes troncales de sus aminoácidos constituyentes en una columna vertebral sólida. Como un ovillo de hilo, las cadenas laterales expuestas cubren la superficie de la proteína. Dependiendo de su posición y de la espina dorsal, forman bolsas a las que se puede agarrar fácilmente un compañero natural de la proteína, o un imitador.

En estudios anteriores se aprovecharon estas bolsas para diseñar aglutinantes imitadores. Pero el proceso es muy costoso desde el punto de vista computacional y suele depender de estructuras proteicas conocidas, un recurso valioso que no siempre está disponible. Otro método consiste en buscar «puntos calientes» en una proteína objetivo, pero éstos no siempre son accesibles a los ligantes.

En este caso, el equipo intentó resolver el problema de forma análoga a los escaladores que intentan escalar una nueva pared. Los escaladores son los aglutinantes, la pared es la superficie de la proteína objetivo. Mirando hacia arriba, hay un montón de asideros y puntos de apoyo hechos de cadenas laterales y bolsas de proteínas. Pero los más grandes, los «puntos calientes», no necesariamente pueden sostener al escalador durante la ruta.

Otro enfoque, explica el equipo, es trazar un mapa de todas las presas, aunque algunas parezcan débiles. Esto abre un nuevo universo de posibles puntos de agarre: la mayoría fracasarán, pero algunas combinaciones pueden tener un éxito sorprendente. Un subconjunto de estos puntos se pone a prueba con miles de escaladores, cada uno de los cuales intenta identificar una ruta prometedora. Una vez que surgen las mejores rutas, una segunda ronda de escaladores las explora en detalle.

«Siguiendo esta analogía, ideamos un enfoque de varios pasos para superar» los retos anteriores, dijo el equipo.

Para empezar, el equipo escaneó una biblioteca de posibles esqueletos de proteínas y un enorme conjunto de posiciones de cadenas laterales que pueden engancharse a un objetivo proteico.

Los tamaños de las muestras iniciales eran enormes. Surgieron miles de posibles «troncos» de proteínas y casi mil millones de posibles «brazos» de cadenas laterales para cada objetivo.

Con la ayuda de Rosetta Con el programa de mapeo de la estructura y la función de las proteínas que desarrolló el equipo de Baker, el equipo redujo la selección a un puñado de ligantes prometedores.

La selección de estos aglutinantes se basa en la «física tradicional» sin aprovechar los poderes del aprendizaje automático o del aprendizaje profundo, dijo el Dr. Lance Stewart, jefe de estrategia y operaciones del Instituto de Diseño de Proteínas, donde se encuentra el laboratorio de Baker. Eso «hace que este avance sea aún más impresionante».

Guiar la vida

La siguiente gran pregunta: ¿para que los aglutinantes puedan aglutinarin silico. Pero, ¿funcionan realmente en las células?

En una prueba de concepto, el equipo eligió 12 proteínas para probar su algoritmo. Entre ellas había proteínas estrechamente relacionadas con el cáncer, la insulina y el envejecimiento. Otro grupo se centró en la lucha contra los patógenos, incluidas las proteínas de superficie de la gripe o el SARS-CoV-2, el virus que está detrás de Covid-19.

El equipo examinó entre 15.000 y 100.000 ligantes para cada una de las proteínas objetivo, y probó los mejores candidatos enE. coli bacterias. Como era de esperar, los aglutinantes eran muy eficaces a la hora de bloquear sus objetivos. Algunos cortan las señales de crecimiento que pueden provocar cáncer. Otros se dirigieron a una región común de la gripe, que en teoría podría neutralizar múltiples cepas, allanando el camino para una vacuna universal contra la gripe. Ni siquiera el SARS-CoV-2 se salvó, con el « ultrapotente » que proporcionan protección contra su invasión en ratones (esos resultados fueron publicado anteriormente ).

El estudio demostró que es posible diseñar fármacos similares a las proteínas desde cero. Lo único que se necesita es la estructura de la proteína objetivo.

«Las posibilidades de aplicación parecen infinitas», señaló Dr. Sjors Scheres El director de estudios estructurales del Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge (Reino Unido), que no ha participado en el estudio, ha publicado un mensaje en Twitter.

El algoritmo, aunque potente, no es perfecto. A pesar de haber encontrado millones de posibles ligantes, sólo una pequeña parte de los diseños se fijaron en su objetivo. Incluso los mejores candidatos necesitaban múltiples cambios en su composición de aminoácidos para conseguir una unión óptima con la diana.

Pero se trata de un trabajo pionero en un campo que podría cambiar radicalmente la medicina. Por ahora, el método y el gran conjunto de datos «proporcionan un punto de partida» para averiguar cómo interactúan las proteínas dentro de nuestras células. Estos datos, a su vez, podrían guiar modelos computacionales aún mejores en un círculo virtuoso, especialmente con una dosis añadida de magia de aprendizaje profundo.

Mejorará «aún más la velocidad y la precisión del diseño», dijo Stewart. Es «un trabajo que ya está en marcha en nuestros laboratorios».

Crédito de la imagen: Longxing Cao, Brian Coventry, David Baker, UW Medicine