Los vídeos caseros de la infancia pueden ser conmovedores, divertidos o francamente vergonzosos. Pero las cintas contienen un recurso inestimable: retazos del viaje de un niño mientras aprende a desenvolverse en el mundo. Por supuesto, las fotos también pueden capturar un primer cumpleaños o la primera caída de una bicicleta, pero más que una película, son instantáneas en el tiempo.

Los científicos llevan mucho tiempo intentando incrustar «videocámaras» de ADN en las células para capturar su historia. Como los niños, las células crecen, se diversifican y maduran a medida que interactúan con el entorno. Estos cambios están integrados en la actividad genética de la célula y, al reconstruirlos a lo largo del tiempo, los científicos pueden inferir el estado actual de una célula; por ejemplo, si se está volviendo cancerosa.

La tecnología «profundizaría en el conocimiento de la biología del desarrollo y del cáncer que podría traducirse en estrategias terapéuticas». dijo El Dr. Nozomu Yachie y sus colegas de la Universidad de Columbia Británica.

¿El problema? El proceso de grabación, hasta la fecha, sólo se compone de instantáneas únicas y ha destruido la célula, lo que hace imposible seguir su crecimiento.

Ahora, un equipo dirigido por el Dr. Seth Shipman en el Instituto Gladstone de la UCSF diseñar un registrador biológico -apodado Retro-Cascorder- que, como una videocámara de la vieja escuela, puede capturar el historial de expresión genética de una célula en una «cinta» de ADN, durante días. Gracias a CRISPR, estas «cintas» se integran en el genoma de la célula, que puede leerse posteriormente.

Los datos resultantes no son exactamente Los vídeos caseros más divertidos de América . Se trata más bien de un libro de contabilidad que documenta múltiples señales biológicas y las almacena de forma ordenada en orden cronológico.

«Esta nueva forma de recopilar datos moleculares nos ofrece una ventana sin precedentes a las células». dijo Shipman. Además de espiar la historia del desarrollo de una célula -por ejemplo, cómo se diversificó a partir de una célula madre común-, la incorporación de Retro-Cascorder podría transformar las células normales en biosensores vivos que vigilen la contaminación, los virus u otros contaminantes, al tiempo que se comprueba la capacidad del ADN como dispositivo fiable de almacenamiento de datos.

El auge de las cintas de ADN

¿Por qué seguir el historial de una célula?

Imagine que una célula es un niño. A partir de un óvulo fecundado, crece, cambia su aspecto exterior -en una célula de la piel o una neurona, por ejemplo- y, en el caso de las células reproductoras, transmite la información genética a sus hijos. El viaje de una célula a lo largo de su vida no está determinado únicamente por su genética, sino que la forma en que se llevan a cabo sus instrucciones genéticas depende de las interacciones tanto con sus vecinos celulares como con el mundo exterior: la dieta, el ejercicio, el estrés y cualquier cosa que experimente su huésped humano.

Estos impulsos de la naturaleza y la crianza hacen que una célula active un determinado patrón de genes, un proceso denominado expresión génica. Todas nuestras células albergan el mismo conjunto de genes; lo que las diferencia es cuáles se activan o desactivan. La expresión génica es muy poderosa: puede cambiar la identidad de una célula, su función y, en última instancia, los procesos biológicos que rigen la vida.

Sería genial poder echar un vistazo a su funcionamiento interno.

Una de ellas es el enfoque de las instantáneas. Mediante el uso de tecnologías «ómicas» -es decir, el análisis de millones de células al mismo tiempo para la expresión de genes, el metabolismo u otros estados- podemos obtener una instantánea de alta resolución de un grupo de células en un momento determinado. Aunque es potente, el proceso destruye la muestra. La razón es que la lectura de la información sobre la expresión génica almacenada en las células, un método denominado RNAseq, requiere romper la envoltura grasa y burbujeante de la célula para acceder y extraer las moléculas. Imagina que apuntas el telescopio James Webb a cualquier punto del espacio, sabiendo que el telescopio borrará todo lo que vea… sí, no es genial.

Las cintas de ADN adoptan un enfoque diferente. Al igual que un editor de vídeo, «etiquetan» los eventos de una célula con un código de barras formado por letras de ADN, algo así como un sello de tiempo. Shipman no es ajeno al uso del ADN como dispositivo de almacenamiento. Ya en 2017, trabajando con el biólogo sintético Dr. George Church en Harvard y su equipo,they encoded una película digital en el genoma de bacterias vivas utilizando CRISPR.

Un diario de ADN

The new study had a relatively simple goal: like a motion-tripped camera, start recording any time a particular gene turns on.

Para diseñar Retro-Cascorder, el equipo recurrió a un enigmático elemento genético, los retrones. Se trata de pequeños trozos de ADN bacteriano que desconcertaron a los científicos durante décadas, antes de darse cuenta de que forman parte del sistema inmunitario de las bacterias. De vuelta en 2021 El coautor del estudio Church transformó los retrones a partir de una extraña peculiaridad bacteriana en una herramienta de edición de genes que puede examinar millones de variaciones del ADN y seguir sus efectos al mismo tiempo. Y lo que es más importante, se dieron cuenta de que los retrones pueden utilizarse como etiquetas para marcar un cambio genético concreto en el tiempo.

En este caso, el equipo empezó a diseñar retrones para producir etiquetas de ADN específicas, como si se imprimieran una serie de códigos de barras para marcar paquetes. Las etiquetas están vinculadas a promotores de ADN que, como un semáforo, dan a la célula el visto bueno para activar un gen.

Una vez que un gen se activa, el retrón genera automáticamente un código de barras único que certifica su actividad. Se trata de un proceso de varios pasos: la etiqueta, codificada originalmente en el ADN, es transcrita primero en ARN por la célula, y luego reescrita de nuevo en «recibos» de ADN por los retrones.

Piensa en la caja registradora de un restaurante. Es el equivalente a imprimir un pedido, a una hora determinada, con un recibo.

Tras comprobar que la tecnología funciona como se esperaba, el equipo pasó a hacer «películas» de una célula utilizando etiquetas basadas en retrones. No se trata de un vídeo en el sentido tradicional: el equipo tuvo que analizar los códigos de barras al final de una sesión de grabación -alrededor de 24 horas- para reproducirlos, lo que destruye las células.

Hacer un seguimiento de los cambios en la expresión de los genes en una instantánea en el tiempo es relativamente sencillo. Seguir los mismos cambios a lo largo de un día es mucho más difícil. Para construir una especie de «memoria» para la grabadora, el equipo recurrió a CRISPR-Cas. Aquí, las matrices CRISPR actúan como el diario, mientras que los retrones como entradas diarias. Los recibos de ADN, generados por los retrones, se incorporan a una matriz CRISPR. Como las cintas de casete, contienen datos seguidos de espaciadores, como una pantalla negra, para ayudar a separar los eventos. A medida que se añade nueva información, los espaciadores anteriores se alejan de la entrada más cercana, lo que permite descifrar una línea de tiempo de los acontecimientos.

Las células con la capacidad de usar CRISPR para escribir datos genéticos «pueden grabar progresivamente eventos celulares… en cintas de ADN», dijo Yachie.

En una prueba de concepto, el equipo introdujo Retro-Cascorder en Escherichia coli (E. Coli), la bacteria favorita del laboratorio, mediante ingeniería genética. La incorporación de la nueva construcción fue pan comido para el bicho, y una buena señal para los científicos, ya que sugiere poco estrés o toxicidad para las células.

A continuación, activaron uno o ambos promotores del ADN mediante sustancias químicas, como si hicieran clic en «grabar» en un walkman. A lo largo de 48 horas, el sistema registró los cambios de expresión génica previstos en la matriz CRISPR. Tras profundizar en la secuencia de las matrices CRISPR -es decir, leerlas después- descubrieron que la historia de la célula progresaba como se esperaba.

Toda una historia de ti

La nueva cinta de ADN es como grabar pequeños fragmentos de una película a través del tiempo. Pero está extrañamente editada. Aunque el Retro-Cascorder puede indicar la secuencia de activación de los genes, no puede precisar el lapso de tiempo entre dos eventos adyacentes. Al igual que en un vídeo doméstico, un clip de un ensayo de baile seguido de una cena podría estar en el mismo día; o con años de diferencia.

Pero en comparación con los intentos anteriores, la cinta es un salto tecnológico, con mejores señales, mayor duración de la grabación y mejor reproducción.

«Todavía no es un sistema perfecto, pero creemos que va a ser mejor que los métodos existentes, que sólo permiten medir un evento a la vez», dijo Shipman.

La carrera por el documentalista celular perfecto está en marcha, y la mayoría tiene a CRISPR en el centro. Para Yachie, una forma de hacerlo es sustituir la buena CRISPR por editores de base o Primicia CRISPR Ambos causan menos daño al genoma de la célula. El «VCR» biológico -que lee la expresión grabada de un gen- también necesita una actualización, potencialmente impulsada por una mejor destreza informática.

Cuando estén más perfeccionadas, las grabadoras de ADN podrían ayudarnos a seguir la trayectoria de desarrollo de los minicerebros y otros organoides, a estudiar las células cancerosas a medida que evolucionan, a controlar los contaminantes ambientales en las células… todo ello sin poner vidas en juego.

Crédito de la imagen: Immo Wegmann / Unsplash