Con sus ojos inquisitivos, su hocico peludo y su exuberante pelaje, el ratón -llamado Xiao Zhu, o Pequeño Bambú- se posó ágilmente en un tallo de bambú, adoptando una bonita pose para la cámara. Pero este ratón no existe en la naturaleza.

Fabricado en un laboratorio de Pekín, Xiao Zhu supera los límites de lo posible en ingeniería genética y biología sintética. En lugar de albergar los 20 pares de cromosomas habituales, el ratón y sus hermanos sólo tienen 19 pares. Se fusionaron artificialmente dos trozos de cromosomas diferentes en un audaz experimento que planteaba la siguiente pregunta: en lugar de modificar letras individuales de ADN o múltiples genes, ¿podemos reajustar un libro de jugadas genómico existente al completo, barajando bloques masivos de material genético al mismo tiempo?

Es una idea de la luna. Si el genoma es un libro, la edición de genes es como la corrección de textos: cambiar una errata aquí y allá, o corregir múltiples errores gramaticales con retoques cuidadosamente colocados.

La ingeniería a nivel cromosómico es una bestia completamente diferente: es como reordenar varios párrafos o cambiar secciones completas de un artículo y, al mismo tiempo, esperar que los cambios añadan capacidades que puedan transmitirse a la siguiente generación.

Reprogramar la vida no es fácil. La composición del ADN de Xiao Zhu se construye a partir de letras genéticas ya optimizadas por eones de presión evolutiva. No es de extrañar que la manipulación de un libro genómico establecido dé lugar a menudo a una vida inviable. Hasta ahora, sólo las levaduras han sobrevivido al reajuste de sus cromosomas.

El nuevo estudio publicado enCienciaLa tecnología se ha aplicado a los ratones. El equipo fusionó artificialmente trozos de cromosomas de ratones. Un par fusionado formado por los cromosomas cuatro y cinco fue capaz de mantener embriones que se convirtieron en ratones sanos -aunque con un comportamiento algo extraño-. Sorprendentemente, incluso con este cambio tectónico en su genética normal, los ratones pudieron reproducirse y transmitir sus peculiaridades genéticas modificadas a una segunda generación de descendientes.

«Por primera vez en el mundo, hemos conseguido una reordenación cromosómica completa en mamíferos, lo que supone un nuevo avance en la biología sintética». dijo autor del estudio, el Dr. Wei Li, de la Academia China de Ciencias.

En cierto modo, la técnica imita la evolución a una velocidad vertiginosa. Según los datos existentes sobre las tasas de mutación, el tipo de intercambio genético introducido aquí tardaría generalmente millones de años en conseguirse de forma natural.

El estudio no es perfecto. Algunos genes de los ratones modificados estaban anormalmente ajustados, lo que se asemeja a un patrón que suele observarse en la esquizofrenia y el autismo. Y aunque los ratones llegaron a la edad adulta y pudieron criar crías sanas, la tasa de natalidad fue muy inferior a la de sus compañeros no modificados.

Aun así, el estudio es un tour de force, dijo El Dr. Harmit Malik, biólogo evolutivo del Centro Oncológico Fred Hutchinson de Seattle, que no participó en el estudio. Ahora disponemos de este «hermoso conjunto de herramientas» para abordar cuestiones pendientes relativas a los cambios genómicos a mayor escala, lo que podría arrojar luz sobre las enfermedades cromosómicas.

Espera, ¿qué son los cromosomas?

El trabajo aprovecha el viejo manual genético de la evolución para crear nuevas especies.

Retrocedamos. Nuestros genes están codificados en cadenas de doble hélice de ADN, que parecen cintas que flotan dentro de la célula. No es eficiente en términos de espacio. La solución de la naturaleza es envolver cada cadena alrededor de una bobina de proteína, como rodajas de jamón serrano enrolladas sobre un palito de mozzarella. Otros giros hacen que estas estructuras se conviertan en minúsculos discos, como si fueran cuentas de un hilo, que luego se convierten en cromosomas. Bajo el microscopio, se parecen a la letra X.

Cada especie lleva un número determinado de cromosomas. Las células humanas -excepto el esperma y los óvulos- albergan 46 cromosomas individuales dispuestos en 23 pares, heredados de cada progenitor. Los ratones de laboratorio, en cambio, sólo tienen 20 pares. El conjunto completo de cromosomas se denomina cariotipo, derivado de la palabra griega «kernel» o «semilla».

La mezcla y combinación de cromosomas forma parte de la evolución desde hace mucho tiempo. Según las estimaciones actuales, un roedor suele acumular aproximadamente 3,5 reordenamientos cromosómicos cada millón de años; algunos segmentos se eliminan, otros se duplican o se barajan. En el caso de los primates, la tasa de cambio es aproximadamente la mitad. El cambio de trozos de cromosomas puede parecer drástico para cualquier animal, pero cuando es viable, los cambios allanan el camino para la evolución de especies totalmente diferentes. Nuestro cromosoma dos, por ejemplo, se fusionó a partir de dos cromosomas distintos, pero este cambio no está presente en el gorila, nuestro primo evolutivo más cercano.

El nuevo estudio pretendía hacer algo mejor que la evolución: mediante la ingeniería genética, se preguntaba si podríamos condensar millones de años de evolución en unos pocos meses. No se trata sólo de curiosidad científica: las enfermedades cromosómicas son la base de algunos de nuestros más duros enigmas médicos, como la leucemia infantil. Anteriormente, los científicos habían provocado la reordenación de los cromosomas mediante radiación, pero los resultados no eran fácilmente controlables, por lo que era imposible que los animales tuvieran nuevas crías. En este caso, los biólogos sintéticos adoptaron un enfoque más específico.

El primer paso es averiguar por qué los cromosomas son resistentes a grandes cambios en su organización. Resulta que uno de los principales obstáculos a la hora de intercambiar -o fusionar- trozos de cromosomas es una peculiaridad biológica llamada impronta.

Recibimos cromosomas de ambos padres, y cada conjunto contiene genes similares. Sin embargo, sólo se activa un conjunto. El funcionamiento del proceso de impronta sigue siendo un misterio, pero sabemos que anula la capacidad de las células embrionarias de convertirse en múltiples tipos de células maduras y limita su potencial para la ingeniería genética.

De vuelta en 2018, el mismo equipo descubrió que la supresión de tres genes puede anular el programa bioquímico de impresión en las células madre. En este caso, utilizaron estas células madre «desbloqueadas» para unir genéticamente dos pares de cromosomas.

Primero pusieron sus ojos en los cromosomas uno y dos, los dos más grandes del genoma del ratón. Utilizando CRISPR, el equipo cortó los cromosomas, lo que les permitió intercambiar trozos genéticos y volver a formar construcciones genéticas estables. A continuación, las células que albergaban el cambio cromosómico se inyectaron en ovocitos (células de huevo). Los embriones resultantes se trasplantaron a ratones hembra de sustitución para que siguieran madurando.

El intercambio fue mortal. El cromosoma artificial, con el cromosoma dos seguido del cromosoma uno, o 2+1, mató al feto en desarrollo tan sólo 12 días después de la concepción. Los mismos dos cromosomas fusionados en sentido contrario, 1+2, tuvieron mejor suerte, dando lugar a crías vivas con sólo 19 pares de cromosomas. Las crías de ratón eran anormalmente grandes para su tamaño, y en varias pruebas parecían más ansiosas que sus compañeros normales.

Un segundo experimento de fusión cromosómica tuvo mejores resultados. Los cromosomas 4 y 5 son mucho más pequeños, y el embrión resultante -denominado 4+5- se convirtió en crías de ratón sanas. Aunque también carecían de un par de cromosomas, parecían sorprendentemente normales: no estaban tan ansiosos, tenían un peso corporal medio y, cuando maduraron, dieron a luz a crías que también carecían de un par de cromosomas.

En otras palabras, el equipo diseñó un nuevo cariotipo en una especie de mamífero que podría transmitirse de generación en generación.

¿Un nuevo mundo de biología sintética?

Para Malik, todo es cuestión de escala. Al superar el problema de la impronta, «el mundo es su ostra en cuanto a la ingeniería genética», afirma. dijo aEl Científico.

El próximo objetivo del equipo es utilizar la tecnología para resolver enfermedades cromosómicas difíciles en lugar de diseñar especies mutantes. La evolución artificial no está a la vuelta de la esquina. Pero el estudio pone de manifiesto la sorprendente capacidad de adaptación de los genomas de los mamíferos.

«Uno de los objetivos de la biología sintética es generar vida multicelular compleja con secuencias de ADN diseñadas», escribieron los autores. «Ser capaz de manipular el ADN a gran escala, incluso a nivel cromosómico, es un paso importante hacia este objetivo».

Crédito de la imagen: Academia China de Ciencias