Los corazones no están hechos para romperse. Sin embargo, con la edad, esto ocurre. Incluso con una dieta sana y ejercicio, a medida que aumenta nuestra edad, también aumenta el riesgo de que se obstruyan las arterias, los vasos sanguíneos frágiles y, en última instancia, la insuficiencia cardíaca.

¿Por qué?

Los científicos llevan mucho tiempo tratando de desentrañar el misterio de la relación entre el envejecimiento y el aumento del riesgo de padecer enfermedades cardíacas, una de las principales causas de mortalidad de nuestro tiempo. Es un problema difícil: muchos aspectos biológicos, que abarcan desde la naturaleza hasta la crianza, pueden influir sutilmente en la salud del corazón. Para desentrañar el misterio, algunos experimentos han durado más de medio siglo y han alcanzado a cientos de miles de personas.

¿La buena noticia? Tenemos pistas. Con la edad, las células del corazón cambian drásticamente su función, y acaban luchando por contraerse y liberarse. Un nuevo estudio publicado enNaturaleza Envejecimiento miró en las profundidades del código genético para desentrañar por qué ocurre esto.

Partiendo de una docena de voluntarios de entre 0 y 82 años, el equipo secuenció el genoma completo de 56 células del músculo cardíaco, o cardiomiocitos. El resultado es la primera pintura de paisaje de los cambios genéticos del corazón que envejece. A medida que envejecemos, el corazón recibe un doble golpe a nivel del ADN. El código genético de las células se rompe físicamente, mientras que su capacidad para reparar el ADN se erosiona.

Es una gran sorpresa. Al igual que las células cerebrales, los cardiomiocitos son el fin biológico, ya que no pueden dividirse en una progenie más nueva y joven. Este tipo de células suelen tener una especie de «armadura» protectora, ya que son menos susceptibles a las mutaciones.

No es el caso de los cardiomiocitos. En comparación con las neuronas, estas células acumulan rápidamente lesiones en el ADN con la edad, y a un ritmo tres veces más rápido, a pesar de que las neuronas son un tipo de célula muy intrincada y especialmente delicada.

«A medida que se envejece y se obtienen más mutaciones, se añaden efectos deletéreos que podrían llevar al corazón más allá de un punto de inflexión hacia la enfermedad». dijo autor del estudio, el Dr. Ming Hui Chen, cardiólogo del Hospital Infantil de Boston. «Puede llegar a un punto en el que se dañe tanto el ADN que el corazón ya no pueda latir bien».

Los resultados nos ofrecen una visión a vista de pájaro del corazón que envejece. Como un rompecabezas, «proporcionan un paradigma para entender la influencia del envejecimiento en la disfunción cardíaca», escribieron los autores.

Dale un respiro a tu corazón

Los cardiomiocitos son criaturas resistentes. Imagínese una bomba que, de forma automática y fiable, inyecta la cantidad justa de sangre, con una presión razonable, para regar todo su cuerpo con nutrientes. Si ha hecho algún tipo de trabajo de fontanería, es difícil. Sin embargo, estas células trabajan en sincronía, casi sin contratiempos, durante toda la vida. Es un equilibrio delicado: muy poca presión o velocidad privan de sangre a tu cerebro y otras extremidades. Demasiado, y es como lanzar una gran manguera de jardín de líquidos, a alta presión, en una pequeña hierba que brota en una maceta de inicio.

Al igual que una manguera de jardín de goma, los cardiomiocitos se desgastan con la edad. La mayoría de los casos de insuficiencia cardíaca se dan en personas mayores de 65 años, incluso cuando están relativamente sanas, es decir, sin colesterol sanguíneo alto, presión arterial o cualquier otro factor de riesgo común. Pero no todos.

“Some individuals at low or intermediate risk as based on traditional risk factors still experience heart disease, suggesting that additional, unidentified factors might be important,” the authors wrote. What else is driving heart disease in the older population?

Desencadenar el ADN de mi corazón

Para abordar la cuestión, el equipo recurrió a una poderosa herramienta genética: la secuenciación unicelular, que captura la cadena de ADN de cada célula analizada. La técnica capta la individualidad -por ejemplo, los cambios genéticos y de otro tipo- que, de otro modo, quedaría oculta si se analizaran y promediaran cientos de células simultáneamente.

La diversidad del genoma de una célula ocupó un lugar destacado en el diseño del estudio. «Es la primera vez que se analizan las mutaciones somáticas en el corazón humano a nivel unicelular», afirma la Dra. Sangita Choudhury, autora del estudio.

El equipo se centró en cómo la firma del ADN de las células cardíacas cambia con la edad. Este tipo de mutaciones se denominan «mutaciones somáticas» porque no pueden transmitirse a la siguiente generación.

No todas las células están construidas de la misma manera. Algunas, como las células del hígado, pueden soportar una buena cantidad de daños y reponerse. Otras, como los cardiomiocitos, ya no pueden dividirse y necesitan asumir por sí mismas cualquier daño en el ADN. Con la edad, estas células pueden acumular mutaciones genéticas. Son complicadas: la mayoría no tienen efectos evidentes, pero algunas, como un villano de película de terror, pueden desencadenar silenciosamente que las células se vuelvan cancerosas, o incluso matarlas. Estas mutaciones se han relacionado anteriormente con la enfermedad arterial coronaria, una de las principales causas de problemas cardíacos con la edad.

Para tratar de captar las firmas mutacionales que conducen a las enfermedades cardíacas, el equipo se sumergió en los genes de los corazones donados de personas que abarcan desde la infancia hasta la tercera edad. Aislando los núcleos -la estructura redonda parecida a una semilla de albaricoque que alberga el ADN- evaluaron su método y luego compararon las secuencias genéticas de tres grupos de edad diferentes.

Se centraron en una diferencia principal: las mutaciones de un solo nucleótido (también llamadas polimorfismos de un solo nucleótido, o SNP). Estos cambios son sencillos: se trata de un intercambio de una sola letra en el genoma en lugar de, por ejemplo, un trozo entero invertido o duplicado. Los SNP, cuando se evalúan en su conjunto, contienen una gran cantidad de información. Son la forma más común de mutaciones somáticas.

Al igual que las chinchetas que marcan los viajes en un mapa del mundo, con suficientes mutaciones de SNP es posible construir todo un «mapa», o firma, que se vincula a procesos biológicos o enfermedades específicas. Por ejemplo, existe un mapa para los cambios celulares relacionados con fumar tabaco o con problemas de reparación del ADN.

«Comprender las firmas mutacionales y su mecanismo de formación podría llevarnos a descubrir el mecanismo de daño del ADN y la progresión de la enfermedad en el corazón que envejece», dijeron los autores.

Tras secuenciar casi 60 muestras, el equipo elaboró un algoritmo para analizar los datos, comparándolos con una conocida base de datos de firmas de cáncer llamada COSMIC. Las modificaciones del ADN aumentaban con la edad, y los tipos de mutación encajaban en cuatro tipos diferentes de firmas. La firma A, por ejemplo, intercambiaba las letras C y T del ADN. Aunque no parezca gran cosa, imagine que sustituye todas las C de este artículo por T, o viceversa: rompería todo el texto.

Al profundizar en la determinación molecular de las firmas, el equipo descubrió un posible culpable del envejecimiento y la disfunción del corazón: el estrés oxidativo. Estas moléculas, un desafortunado subproducto del metabolismo normal de las células, actúan como pequeñas balas de cañón, causando estragos en el interior de las células, el ADN y sus membranas. Mientras que las células más jóvenes normalmente tienen una forma de defenderse de los ataques viciosos, las más viejas pierden gradualmente esta capacidad. El resultado no es bonito. Las células del corazón, por ejemplo, pueden acabar con las letras del ADN dañadas y, al mismo tiempo, con su mecanismo de reparación del genoma destruido.

En cierto modo, no es tan sorprendente, dijo Chen. «Como el corazón siempre está bombeando, utiliza mucha energía», que produce sustancias químicas que pueden dañar el ADN. Lo que nos sorprendió fue la capacidad especial del corazón para evitar el daño. Los cardiomiocitos tienen el superpoder de duplicar sus cromosomas, amortiguando los incesantes ataques a su ADN.

Por ahora, el estudio sólo muestra que las mutaciones somáticas aumentan con la edad, lo que se correlaciona con las células cardíacas dañadas. Si los intercambios de letras de ADNcausa heart injuries remains to be determined. But the study is a first for dissecting heart disease at the single-cell level on a large scale. It’s like going from amateur binoculars to the James Webb space telescope—we can now analyze every single cell, like a star in the sky, by parsing its DNA inside an aging heart.

Aparte de los cardiomiocitos, «también queremos examinar los distintos tipos de células del corazón», dijo Choudhury. «Sólo hemos tocado la punta del iceberg».

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