Dentro de unos meses,a daring clinical trial puede reducir fundamentalmente el riesgo de infarto en las personas más vulnerables. Si todo va bien, sólo hará falta una inyección.

No es un disparo ordinario. El juicio, dirigido por Verve Therapeutics una empresa de biotecnología con sede en Massachusetts, será una de las primeras en probar editores de bases genéticas directamente dentro del cuerpo humano. Los editores de bases, una variante de la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9, saltaron al estrellato cuando introducido por primera vez por su eficacia a la hora de sustituir letras genéticas individuales sin romper las delicadas cadenas de ADN. Porque es más seguro que la versión clásica de CRISPR La nueva herramienta ha despertado la esperanza de que pueda utilizarse para el tratamiento de enfermedades genéticas.

El director general de Verve, el Dr. Sekar Kathiresan, tomó nota. Kathiresan, cardiólogo de la Universidad de Harvard, se preguntó si la edición de bases podría ayudar a resolver una de las principales causas de muerte de nuestro tiempo: los infartos. Parecía el caso de prueba perfecto. Conocemos una de las principales causas de los ataques cardíacos: los altos niveles de colesterol, en particular una versión llamada LDL-C (colesterol de lipoproteínas de baja densidad). También conocemos varios genes importantes que controlan su nivel. Y, lo que es más importante, conocemos el intercambio de letras en el ADN que puede, en teoría, reducir drásticamente el LDL-C y, a su vez, reducir el riesgo de ataques cardíacos.

Sólo hay un problema: no sabemos cómo se comportarán los editores de base dentro de un cuerpo humano vivo.

El baile del colesterol

El LDL-C es como un trozo de chicle graso con un poco de proteína mezclada. Normalmente se arremolina en la sangre, y al final es arrastrado dentro de las células en «naves» con forma de burbuja y consumido en un compartimento lleno de ácido (sí, la biología celular es increíblemente extraña). Voilá: el torrente sanguíneo tiene menos mugre grasa.

Para ello, el LDL-C debe acoplarse a la célula. El punto de acoplamiento se denomina acertadamente LDLR, con «R» de receptor. Como si se tratara de un eficiente almacén de transporte, la célula controla el número de muelles disponibles en función del nivel de LDL-C. Si no hay suficiente colesterol, la célula ordena a un «manipulador», la PCSK9, que destruya los muelles.

Pero la PCSK9 puede volverse demasiado entusiasta en ocasiones. Sin un número suficiente de muelles, el LDL-C no tiene nada a lo que agarrarse y se acumula en el torrente sanguíneo. Con el tiempo, se adhiere a las paredes de los vasos sanguíneos y forma una desagradable costra, estrechando la infraestructura de suministro de sangre y aumentando el riesgo de ataque cardíaco o accidente cerebrovascular. Todo este proceso se acelera en la hipercolesterolemia familiar (HFH), en la que los cambios en la letra del ADN de la PCSK9 lo aumentan, lo que a su vez hace que el colesterol se dispare, a menudo hasta un nivel que pone en peligro la vida.

La PCSK9 lleva décadas en el punto de mira de los científicos. Las estatinas son una opción popular, pero solo atacan el síntoma -el colesterol alto- sin abordar el problema genético subyacente. La FDA aprobó en 2015 varios fármacos, como los anticuerpos que inhiben su acción. Otra opción para frenar la expresión genética es el ARN de interferencia pequeño, que salió al mercado en 2021. Sin embargo, ambos tratamientos requieren inyecciones frecuentes —some at the doctor’s office—making them a lifelong struggle. They’re also not designed for the greater population of people with heart attack risk.

En lugar de una inversión de por vida, ¿hay alguna forma de ir a por una inyección y listo para las enfermedades del corazón?

Un éxito de los primates

En 2021, Kathiresan hizo un movimiento radical La respuesta a la crisis: olvida las terapias transitorias y apunta a la fuente.

Aprovechando los editores de bases CRISPR, su equipo se basó en trabajos anteriores en ratones y demostraron que una única inyección de un editor base, denominado ABE8.8, puede reducir tanto los niveles de PCSK9 como de colesterol LDL en monos macacos sanos.

La terapia es una obra de arte. Contiene dos componentes de fácil y barata síntesis: un ARNm que fabrica el editor de bases dentro del cuerpo, y un ARN guía (ARNg) para dirigir el editor de bases al punto correcto del ADN. A continuación, los componentes se encapsularon dentro de una nanopartícula lipídica -esencialmente, una burbuja de grasa- y se inyectaron en el torrente sanguíneo de los monos.

A diferencia de los tratamientos CRISPR clásicos, que suelen requerir un virus que haga de autostop, las nanopartículas lipídicas son mucho más seguras, ya que no conllevan el riesgo de integrarse en el genoma. Además, el hígado las absorbe fácilmente. El hígado, como fuente principal del metabolismo del colesterol, es el candidato perfecto para probar el editor de genes y el mecanismo de entrega.

Con una sola infusión, la terapia tuvo una frecuencia del 63% en la edición del gen PCSK9. Al cabo de dos semanas, los niveles de colesterol de los monos se redujeron a más de la mitad. No se trata de un parpadeo, sino de una obviedad: al cabo de ocho meses, los monos tenían sólo un 10 por ciento de sus antiguos niveles de PCSK9 y un colesterol constantemente bajo. Las biopsias y los análisis de sangre también mostraron que los monos experimentaron pocos efectos secundarios.

El editor de genes también fue sorprendentemente específico. En una de las pruebas, sólo apareció un sitio de ADN que no era el objetivo de la edición. Sin embargo, el sitio puede ser específico de los monos, y nunca fue señalado como un problema en las pruebas con células de hígado humano.

Es un ejemplo emocionante del «tremendo potencial terapéutico de la edición de bases CRISPR». dijo La Dra. Eva van Rooij, del Instituto Hubrecht de los Países Bajos, que no participó en el estudio, en su momento. «Por supuesto, hay que tener en cuenta las preocupaciones relativas a las mutaciones fuera del objetivo, la inmunogenicidad y la selección de órganos. Aun así, con el rápido progreso de los sistemas basados en CRISPR, parece sólo cuestión de tiempo que las ventajas de la edición precisa del genoma superen los inconvenientes para pasar a la traducción clínica.»

Un cambio de paradigma

Editar directamente los genes en el interior del cuerpo humano para prevenir los infartos puede parecer extremo. Pero el equipo tiene una razón para perseguir una estrategia de una sola vez.

El tipo principal de células hepáticas tiene una vida relativamente larga. Esto significa que «una administración única de componentes de edición de genes para inhibir permanentemente la función de la PCSK9 en el hígado podría, por tanto, ser eficaz durante décadas, mejorando la calidad de vida y reduciendo los costes sanitarios». dijo van Rooij.

Verve no es la única empresa que pretende cambiar el paradigma de las enfermedades cardíacas. Otro estudio al mismo tiempo, dirigido por el Dr. Gerald Schwank de la Universidad de Zúrich, adoptó un enfoque similar de edición de bases CRISPR y encontró una reducción del 26 por ciento en los niveles de PCSK9 un mes después, que aumentó su eficacia tras una segunda dosis. Un estudio más El tratamiento de la PCSK9 se realizó por una vía diferente, con oligonucleótidos antisentido (ASO), una cadena de letras de ADN que bloquean un gen. En este caso, el tratamiento se ingería por vía oral en lugar de inyectarse, con tasas de desactivación de la PCSK9.

Para Verve, hay mucho en juego en el ensayo clínico, que tendrá lugar en Nueva Zelanda a mediados de 2022. Si tiene éxito, será la primera incursión en el uso de editores de base directamente dentro del cuerpo, y una solución potencialmente permanente para controlar los ataques al corazón. Para empezar, el ensayo sólo reclutará a personas con HeFH, el trastorno genético que provoca niveles extremadamente altos de colesterol. La primera fase se centra principalmente en la seguridad, aunque las mejoras -si es que las hay- también pueden aparecer tras el análisis. Verve espera obtener los primeros resultados en torno a 2023. Mientras tanto, la empresa también está solicitando al Reino Unido y a Estados Unidos la luz verde para el ensayo clínico.

La empresa tiene una lucha por delante. Aunque los ensayos preclínicos en ratones y monos lo consideraron seguro, el sistema inmunitario humano podría atacar el vehículo de administración. El tratamiento también puede enfrentarse a la reticencia de los pacientes, ya que edita directamente el genoma. El tratamiento a largo plazo y los efectos secundarios siguen siendo desconocidos. Y, por último, el coste del tratamiento. estimado entre 50.000 y 200.000 dólares -sería inalcanzable para algunos. Las estatinas, por ejemplo, pueden ser tan bajas como 29 dólares al mes pero requieren un tratamiento a largo plazo.

Verve ya tiene la vista puesta en el futuro. «Primero nos centraremos en los adultos con enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas (ASCVD) potencialmente mortales y luego nos expandiremos a poblaciones más amplias de pacientes con la enfermedad», afirman dijo .

Mientras tanto, hay que poner en marcha los engranajes legales y de reembolso. A los doctores Coen Paulusma y Piter Bosma de la Universidad de Ámsterdam, que anteriormente comentó sobre los estudios con monos: «Poner a disposición de los pacientes estas terapias que cambian la vida en un futuro próximo es una tarea para los reguladores, las compañías de seguros médicos y los gobiernos. A la vista del ritmo de estos apasionantes avances técnicos, será un reto para todos ellos seguir el ritmo.»

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