Con unos 70 años de edad humana, los ratones parecían ancianos y poco llamativos. Sin embargo, debajo se escondía un reloj celular juvenil, retrasado en el tiempo gracias a una estrategia ganadora del Premio Nobel. También es la última apuesta para encontrar la fuente de la juventud, respaldada por empresas de gran peso en la lucha contra el envejecimiento en Silicon Valley.

En el centro está la reprogramación celular parcial. La técnica, una especie de terapia génica, obliga a las células a fabricar cuatro proteínas, denominadas colectivamente factores Yamanaka. Como si fueran borradores, los factores borran el historial genético de una célula, revirtiendo las células adultas -por ejemplo, las de la piel- a una identidad similar a la de las células madre, devolviéndoles el superpoder de convertirse en casi cualquier tipo de célula.

El proceso no es todo o nada. Recientemente, los científicos han descubierto que pueden utilizar los factores para rebobinar la cinta de la historia genética de una célula en lugar de destruirla por completo. Y si se detienen en el punto correcto, la célula pierde drásticamente su edad, volviéndose más joven pero conservando su identidad. Los resultados ha provocado una oleada de interés en trasladar la terapia a los humanos, con Calico Life Sciences -una empresa hermana de Google- y Altos Labs, respaldada por Jeff Bezos, en la carrera.

But Yamanaka factors have a dark side. Too much, and the body develops nightmarish tumors called teratomas, an agglomeration of tissues often including partially-developed teeth, bone, and muscle. How to induce partial reprogramming without pushing cells all the way back to stem cells also remains enigmatic.

A nuevo estudio dirigido por el Dr. Juan Carlos Izpisua en el Instituto Salk y Laboratorios Altos está descifrando el código. El equipo probó tres esquemas terapéuticos diferentes en ratones, comenzando a mediana o avanzada edad, y descubrió que breves ráfagas de factores Yamanaka rejuvenecían tanto la piel como los riñones de los ratones que recibían tratamientos a largo plazo. Su perfil de expresión genética se asemejaba al de ratones mucho más jóvenes, con signos de un metabolismo juvenil.

The biggest win was that the therapy left no hints of teratomas or other health problems. “What we really wanted to establish was that using this approach for a longer time span is safe,” dijo autor del estudio, el Dr. Pradeep Reddy.

La renovación de las células en los seres humanos que envejecen será mucho más complicada, dado el peligro de que se produzcan efectos secundarios graves. Los científicos están trabajando en alternativas a la terapia génica para los factores Yamanaka. Si tienen éxito, la búsqueda podría lanzar tratamientos radicalmente nuevos para frenar o revertir enfermedades que aparecen con la edad, como la osteoporosis, la diabetes y la demencia.

«Nuestro objetivo final es encontrar nuevas formas de ayudar a todos a ralentizar o incluso revertir los procesos que conducen a la enfermedad». dijo Izpisua to El País. “I am convinced that within two decades we will have tools that not only treat symptoms, but also can predict, prevent, and treat diseases and aging through cellular rejuvenation.”

El reloj epigenético hace tic-tac

¿Cómo se puede saber la edad de una célula?

Una de las respuestas está en el reloj epigenético. Si nuestros genes son frases, la epigenética son «marcadores» químicos que, como las notas de edición, indican a un gen cuándo debe encenderse o apagarse. Es la forma en que nuestras células -por ejemplo, las neuronas y las células de la piel- tienen el mismo ADN pero tienen un aspecto y un funcionamiento totalmente diferentes.

Estas notas no son aleatorias. A medida que envejecemos, ciertas letras del ADN son más susceptibles de ser editadas. Un «bolígrafo» especialmente fuerte es la metilación, que añade un grupo químico en partes seleccionadas del ADN y desactiva efectivamente un gen. Estos patrones están fuertemente correlacionados con la edad cronológica (el número de años que se ha vivido), hasta el punto de que se utilizan ampliamente como biomarcadores del envejecimiento. En cierto modo, estos marcadores químicos representan la historia de la vida de una célula.

Los factores Yamanaka. La sopa de proteínas que regulan la expresión del ADN -Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc- lleva el nombre del Dr. Shinya Yamanaka. Descritos por primera vez en 2006, los factores borran el paisaje epigenético de una célula -incluidos los patrones de metilación- y transforman las células crecidas en un estado embrionario. El estudio, ganador del Premio Nobel, anunció la era de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC), los ingredientes para minicerebros , embriones de laboratorio y órganos bioimpresos.

La investigación sobre la longevidad tiene un largo cruce histórico con el campo de las células madre, y los factores Yamanaka no tardaron en llamar la atención de los científicos. Pero se plantearon otra pregunta: ¿qué pasaría si diéramos a los tejidos envejecidos una pizca de la poción rejuvenecedora?

La respuesta: un chapuzón en la fuente de la juventud. En 2016, el equipo de Izpisua Belmonte demostró que breves ráfagas de los factores contrarrestaron los signos de envejecimiento y aumentaron la vida útil en un modelo genético de ratón para el envejecimiento rápido. Además, el tratamiento regeneró los músculos y el metabolismo en ratones de 12 meses, lo que equivale a seres humanos de mediana edad. En trabajos posteriores también se comprobó que los factores mejoraban la función del corazón, el nervio óptico y el cerebro, lo que suscitó un gran interés.

«Estamos invirtiendo en esta área [porque] es una de las pocas intervenciones que conocemos que pueden restaurar la función juvenil en un conjunto diverso de tipos de células». dijo Dr. Jacob Kimmel en Calico para Nature Biotechnology.

Una receta para la juventud

Para elaborar un régimen de reprogramación parcial, el equipo se planteó algunas preguntas. ¿Cuándo hay que empezar el tratamiento? ¿Cuánto tiempo debe durar?

Trabajaron con tres grupos diferentes de ratones. Uno de los estudios fue breve, ya que comenzó el tratamiento a los 25 meses de edad -el equivalente a unos 80 años en edad humana- durante sólo un mes. Los otros dos tomaron el camino más largo. Uno de los grupos comenzó en torno a la mediana edad, y el último a los 35 años de edad humana aproximadamente. Ambos recibieron tratamientos hasta los 22 meses, es decir, unos 70 años en humanos. Los ratones fueron alterados genéticamente para que los factores Yamanaka pudieran activarse añadiendo una sustancia química al agua que bebían durante dos días a la semana.

¿La buena noticia? Ninguno de los ratones mostró signos de teratomas. Los ratones también tenían un perfil sanguíneo normal y mostraban comportamientos de estrés y ansiedad similares a los de sus compañeros no tratados.

¿Las malas noticias? El tratamiento a corto plazo con los factores no hizo mucho. Sus relojes epigenéticos permanecieron atascados en el «modo de envejecimiento», sin mejoras visibles en las funciones corporales. La razón del fracaso no está clara. Es posible que las dosis a corto plazo no sean suficientes para rejuvenecer las células, o que los genomas de los ratones envejecidos queden bloqueados en un estado de «congelación» durante el envejecimiento, haciendo ineficaz la reprogramación.

Los ratones de largo recorrido tuvieron mejor suerte. Se evaluaron sus relojes epigenéticos en varios órganos: hígado, riñones, piel, músculos, bazo y pulmones. La piel fue la que mejor respondió al tratamiento, con una inversión de la edad epigenética. En una prueba de cicatrización de heridas, el tratamiento reforzó la capacidad de los ratones para curar su piel sin dejar cicatrices, lo que normalmente se convierte en un problema en la edad avanzada. Al analizar los tejidos desde el punto de vista genético, el equipo descubrió un aumento de los genes implicados en la lucha contra el estrés oxidativo -un proceso celular que daña los tejidos y aumenta con la edad- y otro aumento de los genes que frenan la inflamación y la senescencia.

Al analizar el metabolismo de los ratones, el tratamiento impidió que los roedores mayores tuvieran niveles peligrosos de lípidos grasos en sangre -un indicador habitual de la salud durante el envejecimiento- y un mejor perfil metabólico. En el futuro habrá que averiguar si esto «refleja un metabolismo saludable». escribió Arianna Markel y el Dr. George Q. Daley del Hospital Infantil de Boston y la Universidad de Harvard, que no participaron en el estudio. Por ejemplo, los cambios en la expresión génica podrían combatir el torbellino de trastornos metabólicos que normalmente se producen con la edad, y combatir la diabetes, el colesterol alto u otras enfermedades metabólicas relacionadas con la edad.

¿Dónde nos deja esto?

El estudio demostró, por primera vez, que es posible rebobinar el reloj epigenético en ratones de envejecimiento normal con pulsos de factores Yamanaka sin la amenaza del cáncer. Pero deja muchos interrogantes.

Lo más importante es que no todos los tejidos rejuvenecieron. El hígado, el músculo, el bazo y el tejido pulmonar conservaron su programación epigenética envejecida. Aunque es posible que los distintos tejidos necesiten regímenes de tratamiento personalizados para combatir el envejecimiento, también es posible que cada uno tenga un misterioso «punto de no retorno», tras el cual un tejido deja de responder a la reprogramación celular.

A Markel y Daley, que coescribieron un artículo de opinión Pero el estudio tampoco informa de la crème de la crème de la investigación sobre el envejecimiento: ¿vivieron los ratones más tiempo?

Otro problema es la terapia génica a largo plazo y muy compleja. Si se utiliza en seres humanos, añade una capa de complejidad, dado que nuestra vida es mucho más larga. Varios laboratorios, entre ellos el de Daley, están probando factores individuales con poderes reconstituyentes, evitando la necesidad de una sopa terapéutica de cuatro genes. Otros están descifrando la base biológica de los factores Yamanaka con el objetivo de desarrollar fármacos que puedan imitar el proceso.

«A fin de cuentas, queremos devolver la capacidad de recuperación y la función a las células viejas para que sean más resistentes al estrés, las lesiones y las enfermedades», dijo Reddy. «Este estudio demuestra que, al menos en ratones, hay un camino para conseguirlo».

Crédito de la imagen: Nick Fewings en Unsplash